Proč je dlouhodobé bezpečné zlepšení glykémie u pacientů s diabetem 2. typu prevencí infarktu?

Pro pochopení celé historie je důležité připomenout, že rozdíl HbA1c na konci (a víceméně v celém průběhu desetiletého sledování) mezi intenzivně léčenými a konzervativně léčenými pacienty byl v absolutním vyjádření 0,9% (DCCT). V relativním vyjádření pak snížila intenzifikace terapie glykohemoglobin o 11%, přičemž tato léčba neovlivnila mortalitu a ani riziko infarktu. Tedy, jak jsem psal, neovlivnila statisticky významně, protože p = 0,052. Tuto hodnotu ze přísně statistického hlediska nepovažujeme za potvrzující nenáhodný rozdíl.

            Pamatuji se na celou řadu diskuzí o této hodnotě a tomto výsledku. Opakovaně jsme výsledek probírali. Část odborníků zastávala názor, jistě validní a opřený o samotnou podstatu medicíny založené na důkazech, že zlepšení kompenzace nesnižuje riziko infarktu myokardu. Prostě a jednoduše, výsledek „nevyšel“, rozdíl není statisticky signifikatní. Snižování glykémie, tedy léčba diabetu, nijak neovlivní riziko infarktu myokardu je vědecky potvrzeným faktem. Pokládal jsem však záludnou otázkou: jistě, statisticky nic nevychází, ale když se podíváte na graf, který popisuje vztah mezi incidencí infarktu a hodnotu glykohemoglobinu, řekněte mi, jestliže by váš blízký měl diabetes, bylo by vám ve vztahu k riziku infarktu jedno, jestli má glykohemoglobin 10% (87 mmol/mol) nebo 6% (43 mmol/mol)? Podle grafu z citované práce je totiž rozdíl v riziku dvojnásobný.

           V diskuzi se nemohly potkat dva pohledy, dva způsoby vnímání – můj, analogový, odfiltrovaný od hluboce sofistikovaného pojetí statistického (vztah je jasný, jak vyplývá z grafu, kdo má lepší kompenzaci, má nižší riziko infarktu) a digitální, žiletkově přesný – máme p, a když p˃0,05, tak se nedá nic dělat. Rozdíl je nevýznamný, tedy náhodný.

            Ty diskuze mě podnítily k hlubšímu studiu statistiky, a to jen potvrdilo moje přesvědčení, že hodnota p je velmi dobrá pomůcka, ale v biologických vědách jí musíme používat uvážlivě. Proto by měla být výsledná hodnota p, která se potuluje okolo námi stanovené hranice pro významnost, či nevýznamnost, interpretována v kontextu. Toho si byli jistě vědomi i autoři studie UKPDS, když po dvou letech vydali podrobnější analýzu (BMJ 2000; 321(7258): 405–412), ve které vyhodnotili, jak by vypadaly výsledky, kdyby se terapií v této studii dosáhlo rozdílu v kompenzaci o jednu desetinu procenta větší (místo 0,9 % by to bylo 1% rozdílu mezi větvemi s konzervativní a intenzivní léčbou diabetu!!!!!). A ejhle, najednou intenzivní léčba zlepšila vše, na co si vzpomenete (tak můžete vzpomínat….). Zlepšila vše, včetně rizika resp. incidence infarktu myokardu, a to o celých 14% (p<0,0001). Takže, ze stejné studie, dva výsledky. Jeden nihilistický, a druhý superoptimistický. Jenom pouhopouhý rozdíl o jednu desetinu procenta v kompenzaci diabetu převedl p z nevýznamných p=0,052 na neuvěřitelně významný rozdíl p<0,0001. Přitom jednu desetinu procenta v klinické praxi slušný lékař ani nehodnotí.

            Recentně vydali američtí statistici sdružení pod ASA (Americká statistická společnost, viz http://amstat.tandfonline.com) vyjádření, v němž upozorňují na přeceňování významu hodnoty p právě v biologických vědách. Jejich vyjádření upozorňuje na různá úskalí. Samozřejmě nezamítá p na úrovni nulové hypotézy, jak jsem přehnaně naznačil v nadpisu (abych přivábil vaši pozornost), ale klade důraz na pochopení významu této hodnoty a její správnou interpretaci. Krom jiného vyjádření zdůrazňuje, že hodnota p vyjadřuje, jak jsou data kompatibilní se statistickým modelem, a že tato hodnota resp. statistická signifikance neměří vlastní účinek ani vlastní význam výsledku (!). Velmi se mi líbí poznámka, že vědecké závěry, obchodní či politická rozhodnutí by neměly být založeny pouze na skutečnosti, že hodnota p překročila stanovený práh.

            A přesně tak to bylo v UKPDS. Ty dva výsledky říkaly, že daným a v tehdejší době dostupným způsobem terapie jsme nedosáhli zřetelehodného snížení rizika infarktu v celé skupině. Současně ukazovaly, že pokud budeme mít terapii, která bezpečně tento rozdíl zvýší, pak zlepšení kompenzace znamená snížení také rizika infarktu. Bohužel, tyhle výsledky již nikdy nikdo nezopakuje, protože populace měla LDL 3,5 mmol/l. Nebyly statiny. Takže se nikdy již nedovíme, jak by to dopadlo, kdybyste se intenzivní terapií v podobné populaci dostali místo 54 mmol/mol na hodnotu glykohemoglobinu 53 mmol/mol. Což nám ale nebrání snažit se na tuto hodnotu dostat v současnosti u současných pacientů, jak se mnou jistě budete souhlasit.

Zdroje:

[http://amstat.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/00031305.2016.1154108#.Vt2XIOaE2MN]

Pro připomenutí jednoduchá a snadno pochopitelná definice hodnoty p:

Formálně lze p-hodnotu definovat i jako nejmenší hladinu významnosti testu, při níž na daných datech ještě zamítneme nulovou hypotézu. (http://portal.matematickabiologie.cz/index.php?pg=aplikovana-analyza-klinickych-a-biologickych-dat--biostatistika-pro-matematickou-biologii--uvod-do-testovani-hypotez--p-hodnota-a-jeji-interpretace; google)