Cesta k tirzepatidu - duálnímu agonistovi GIP/GLP-1

Objevení inkretinů zahájilo novou epochu v léčbě diabetu a přineslo možnosti k jejich využití i u dalších klinických stavů. Více než tři desítky let experimentální práce ukázaly rozdíly v působení glukózodependentního inzulinotropního peptidu (GIP) a glukagon-like peptidu-1 (GLP-1). Nicméně jejich hlavní fyziologickou úlohou je regulovaná sekrece inzulinu zajišťující normoglykemii.

Fyziologické účinky inkretinů GIP a GLP-1

GIP je produkován v K buňkách duodena a proximálního jejuna, kdežto GLP-1 syntetizují L-buňky distálního ilea, ale též i tlustého střeva a rekta. Oba hormony jsou syntetizovány jako prohormony, tedy proGIP a proglukagon, z něhož vzniká v A-buňkách pankreatu glukagon, kdežto v L-buňkách střeva jednak dva „glukagon-like“ peptidy, GLP-1 a GLP-2, a vedle nich ještě glicentin a oxyntomodulin (1). Biologicky aktivními formami GLP-1 jsou GLP-1[7-36] a GLP-1[7-37] (2). Na sekreci obou hormonů se podílí požitá potrava, a to zejména obsahující sacharidy a tuky (především triglyceridy), kdežto proteiny se podílejí na jejich sekreci málo, resp. spíše se uplatňují aminokyseliny (2). Plazmatická koncentrace obou hormonů nalačno je velmi nízká (v pikomolech na litr), po požití potravy rychle stoupá a maxima dosahuje asi za 1 hodinu. Vzestup GIP po stimulaci potravou je větší než vzestup GLP-1 (3). Přestože je GLP-1 produkován v distálních částech střeva, jeho koncentrace stoupá prakticky současně s GIP (2).

GIP i GLP-1 působí na cílovou buňku prostřednictvím transmembránových G-proteinových receptorů, které byly prokázány nejen v endokrinních buňkách pankreatu, ale též v dalších orgánech (srdci, cévách, podkožní a viscerální tukové tkáni) (3). Dále byly receptory pro GIP prokázány u člověka v kosterním svalu, plicích a na osteoblastech, pro GLP-1 v játrech a ledvinách (3). Působení obou hormonů je daleko širší, než se původně předpokládalo.

Ovlivnění sekrece inzulinu

GIP a GLP-1 působí na B-buňku pankreatu jen za přítomnosti zvýšené koncentrace glukózy. Výše glykémie tudíž umožňuje regulované působení obou inkretinů. Jejich efekt stoupá při narůstající hyperglykemii, a naopak při glykemii 3,7 mmol/l považované za prahovou hodnotu je účinnost GLP-1 i ve velmi vysoké koncentraci nulová (4). Při porovnání jejich efektu se ukázalo, že GIP je hlavním inkretinovým hormonem (3). To odpovídá i již zmíněné vyšší koncentraci GIP v porovnání s GLP-1 dosažené po stimulaci.

Ovlivnění sekrece glukagonu

GLP-1 inhibuje sekreci glukagonu a snižuje tvorbu glukózy játry (5). Při hypoglykemii však efekt GLP-1 chybí a koncentrace glukagonu stoupá, kdežto při hyperglykemii se uplatní účinek GLP-1 a sekrece glukagonu je potlačena (4). GIP naopak stimuluje sekreci glukagonu a to i při nepřítomnosti hypoglykemie (6). Působí tedy opačně než GLP-1. Navození isoglykemie vede k většímu potlačení sekrece glukagonu při nitrožilní aplikací glukózy než po jejím perorálním podání. To je podmíněno stimulací GIP a současně i GLP-2 vlivem perorálního podání glukózy, kdežto při nitrožilní aplikací glukózy stimulace obou hormonů chybí (3).

Ovlivnění energetického metabolismu

GLP-1 receptorová analoga mají velmi příznivý efekt na redukci hmotnosti, a to nejen u diabetiků, ale i u obézních nediabetiků. U zdravých jedinců vede farmakologická dávka GLP-1 k poklesu chuti k jídlu, snížení množství konzumovaného jídla a zvýšení pocitu sytosti. Naopak fyziologická plazmatická koncentrace GLP-1 neovlivňuje energetický příjem.

Účinek GIP je složitější. Zatímco GIP aplikovaný nitrožilně u myší vedl k potlačení příjmu jídla, u obézních dobrovolníků se tento inhibiční efekt GIP nedostavil ani při použití farmakologických dávek (7). Preklinické studie dokumentující snížení příjmu jídla a potenciálně i pokles hmotnosti po GIP nebyly podpořeny stejnými nálezy u člověka jako u zvířat. U obou hormonů nebylo prokázáno ovlivnění energetického výdeje (3). 

Působení GIP na tukovou tkáň

Tukové buňky mají receptory pro GIP, jejichž množství se zvyšuje se zralostí adipocytu. GIP zvyšuje vychytávání glukózy (tedy clearance glukózy), aktivitu lipoproteinové lipázy (LPL) a lipogenezi, tj. reesterifikaci volných mastných kyselin do triglyceridů (3). Tuková tkáň působí jako dynamický „pufrovací“ systém lipidů. Efekt GIP se kombinuje s působením inzulinu v postprandiální fázi, kdy vede k ukládání lipidů do tukové buňky. Naopak nalačno dochází v tukové tkáni k hydrolýze intracelulárně uložených triglyceridů lipázami a k uvolnění mastných kyselin jako energetických substrátů. GIP podporuje ukládání lipidů v rámci tzv. zdravé expanze podkožní tukové tkáně a tím omezuje ektopické ukládání tuku. Pro tuto lipotropní funkci se GIP považuje za obesogenní endogenní hormon tukové tkáně. Proto se diskutuje o jeho vlivu na obezitu při podávání s GLP-1 (8).

U obézního jedince dochází k rezistenci na GIP. Množství GIP receptorů i jeho účinek s obezitou klesá, kdežto při poklesu hmotnosti vlivem restrikce přijímaných kalorií naopak účinek GIP stoupá (9). V tukové tkáni GIP zvyšuje expresi cytokinů (IL-6) a chemokinů (MCP-1). Jde spíše jen o fyziologický efekt, který může mít charakter subklinického zánětu teprve při vystupňované inzulinové rezistenci. Některé studie ukázaly protizánětlivé působení GIP v souvislosti s redukcí hmotnosti (10).

Jiné efekty GIP a GLP-1

GLP-1 zpomaluje vyprazdňování žaludku, kdežto GIP je zcela bez efektu (3). GLP-1 zpomaluje transport potravy do dalších úseků trávicí trubice a snižuje motilitu a sekreci žaludku i exokrinního pankreatu. Zatímco za normálního stavu nutrienty nedospějí do distálních úseků střeva (a tím k L buňkám), při průjmu naopak dochází se stimulaci sekrece GLP-1 nutrienty s následným omezením motility a sekrece (tzv. ileální brzda) (11).

Stimulace GIP receptorů vede v kosti ke vzestupu osteoblastické aktivity a potlačení osteoresorpce. Podobné efekty se supresí funkce osteoklastů byly popsány i u GLP-1. Tyto efekty zřejmě souvisí s provázejícími anabolickými procesy (12).

Vliv agonistů GLP-1 receptoru na kardiovaskulární systém byl již zhodnocen v řadě klinických studií. Tyto účinky ovlivnily jejich postavení v rámci terapie diabetu 2. typu. Naproti tomu jsou pozorování efektu GIP teprve v počátcích (3). Nicméně GIP podobně jako GLP-1 také zvyšuje srdeční frekvenci, krevní průtok v portálním řečišti i v podkožní tukové tkáni. GIP snižuje oxidační stres v endotelových buňkách.

Účinky obou inkretinů, GIP a GLP-1, jsou přehledně shrnuty v Tabulce 1.

Inkretiny u diabetu 2. typu

Při diabetu 2. typu, který se vyznačuje poruchou sekrece inzulinu v kombinaci s různým stupněm inzulinové rezistence, vznikla otázka, zda je porucha inkretinového systému primární příčinou porušené sekrece inzulinu anebo zda je následkem diabetu (3).

1. Inkretinový efekt u diabetu 2. typu

Průkaz srovnatelné sekrece GIP a GLP-1 u diabetu 2. typu a zdravých jedinců vyvrátil původní předpoklad, že tento diabetes se vyznačuje jejich sníženou sekrecí. Vlastní inkretinový efekt, tedy vzestup sekrece inzulinu (a též i C-peptidu), je však u diabetiků 2. typu třetinový v porovnání se zdravými jedinci. Na tomto efektu se podílí GIP jako hlavní inkretinový hormon. Snížené množství GIP receptorů na B-buňkách a redukovaný počet B-buněk jsou hlavní příčinou tohoto stavu, který bývá označován jako GIP rezistence (3). Předpokládá se negativní efekt hyperglykemie (včetně možné glukotoxicity) na genovou expresi GIP receptorů, což podporují nálezy částečné úpravy efektu GIP na B-buňku po normalizaci glykemie (13). Proto se též progrese diabetu vedoucí ke zhoršování glykemií promítá negativně do sekrece inzulinu (2). V případě GLP-1 byla u diabetu 2. typu popsána jen velmi mírná porucha stimulace, takže při hyperglykemii reagují B-buňky na podání GLP-1 zřetelným poklesem glykemie. A právě tato odlišnost mezi účinkem GLP-1 a GIP vedla ke klinickému uplatnění agonistů GLP-1 receptoru na rozdíl od GIP, který zůstal řadu let bez klinického využití.

2. Tuková tkáň u diabetu 2. typu

V tukové tkáni diabetiků má GIP snížený inzulinotropní efekt, přičemž se v ní uplatňuje jeho společné působení s inzulinem. Při diabetu 2. typu je pufrovací kapacita tukové tkáně pro lipidy snížena, neboť je porušena regulační úloha GIP. Ten v ní fyziologicky zvyšuje krevní průtok, snižuje hladinu cirkulujících volných mastných kyselin a stimuluje vychytávání glukózy a uskladnění triglyceridů. Působí tak na dynamiku metabolismu lipidů v adipocytu, která se však zlepšuje po hmotnostním úbytku. GIP též zvyšuje citlivost adipocytu k inzulinu včetně zvýšení transportu glukózy zprostředkovaného GLUT4. Při diabetu 2. typu jsou tyto děje zhoršeny (dysregulovány), což se promítá do zvýšeného ukládání tuků v ektopických lokalizacích – zejména v játrech, pankreatu a svalu. Zhoršený inkretinový efekt zejména GIP je důsledkem gluko- a lipotoxicity. Proto je významná co nejlepší kompenzace diabetu, neboť dosažení normoglykemie vede k částečné reverzibilitě efektu GIP, který se pak promítá do zlepšení inzulinové senzitivity.

Kombinace účinků GLP-1 a GIP v terapii

Agonisté GLP-1 receptorů se používají v klinické praxi již více než desetiletí, a to nejen u diabetu, ale též v obezitologii, kardiologii a v nefrologii.

Fyziologické působení obou inkretinů však vede k jejich použití v současné stimulaci jejich receptorů. Zatímco na některých buňkách jsou receptory pro oba inkretiny (endokrinní buňky pankreatu), v jiných orgánech jsou lokalizovány samostatně, např. v různých buňkách (CNS). Naproti tomu v bílé tukové tkáni byly prokázány jen GIP receptory (14). Rozdílná lokalizace receptorů může vysvětlovat některé specifické účinky obou inkretinů. Vedle ovlivnění sekrece inzulinu, a tudíž i kompenzace diabetu, se pozornost upíná k ovlivnění tělesné hmotnosti.

Snížení příjmu potravy a následně i redukce tělesné hmotnosti vlivem GIP jsou zprostředkovány centrálně prostřednictvím receptorů (GIPR) lokalizovaných v buňkách CNS, zejména ventromediálního jádra hypothalamu. Zatímco izolované působení GIP a GLP-1 vedlo k rozdílnému efektu na hmotnost (viz obezogenní efekt GIP u člověka a vedle toho redukce hmotnosti vlivem agonistů GLP-1 receptoru), je v popředí pozornosti paralelní stimulace receptorů obou hormonů (14).

Fyziologicky jsou zapojeny do regulačních mechanismů oba hormony prostřednictvím jejich receptorů. Proto i zkoumání současné stimulace obou receptorů dává smysl při hledání vhodné molekuly, která by vedla k požadovanému efektu. V případě diabetu 2. typu se jedná o kombinaci tří efektů, totiž stimulace sekrece inzulinu, snížení spotřeby energie a dále zvýšení inzulinové senzitivity. Na tomto základě vznikla duální hypotéza efektu GIP/GLP-1. Zatímco pro stimulaci sekrece se uplatňují receptory pro oba hormony lokalizované na B-buňkách a při lepší kompenzaci se může projevit zlepšující se inkretinové působení GIP, stimulace GIP receptorů v mozku i bílé tukové tkáni může přinést komplementární efekt k účinku GLP-1.

Tirzepatid - nová kombinace účinků GIP a GLP-1 inkretinů

Zatím se testovalo několik molekul s různou odpovědí v uvedených účincích (14). Slibným se stal tirzepatid (molekula s původním označením LY3298176), jehož polypeptidová sekvence má stejnou aktivitu jako nativní molekula GIP, ale je méně účinná v aktivaci GLP-1 receptoru (15). Na polypeptid je přes spojení tvořené kyselinou glutámovou a dvěma jednotkami kyseliny 2-(2-aminoethoxy)ethoxyoctové amidovou vazbou navázána dikarboxylová C20 nasycená mastná kyselina (eikosandiová) umožňující prodloužené působení, které podmínilo dávkování jednou týdně (Obr. 1) (16). Tato molekula vedla u pacientů s diabetem 2. typu k lepší kompenzaci diabetu a většímu snížení tělesné hmotnosti než kontrolně použitý dulaglutid (17). HbA1c klesl o 16, 20, resp. 24 mmol/mol při dávkách 5, 10 a 15 mg v porovnání s poklesem o 11 mmol/mol při použití 1,5 mg dulaglutidu. Hmotnost klesla v závislosti na použité dávce o více než 5-15 % v porovnání s dulaglutidem. Vedlejší gastrointestinální příznaky (nauzea, průjem či zvracení) byly srovnatelné s dulaglutidem, kdežto nejvyšší dávka 15 mg tirzepatidu převyšovala uvedenými příznaky dulaglutid.

Tirzepatid zlepšil inzulinovou senzitivitu, které jen zčásti odpovídal hmotnostní pokles (18). Vedle toho snížil tirzepatid hladinu triacylglycerolu a lipoproteinu ApoB, takže se zlepšil aterogenní lipoproteinový profil. Účinky tirzepatidu se hodnotí ve studiích SURPASS (19).

Studie dokládají bezpečnost a toleranci tirzepatidu. Ve studiích se srovnává efekt tří dávek (5, 10 a 15 mg) tirzepatidu s placebem (SURPASS-1), dále s agonisty GLP-1 receptorů dulaglutidem (SURPASS-J) a semaglutidem (SURPASS-2), dlouze působícími inzuliny glarginem (SURPASS-4) a degludekem (SURPASS-3) a krátce působícím inzulinem lispro (SURPASS-6). Studie prokázaly superioritu tirzepatidu v porovnání s použitými komparátory, o čemž svědčí výraznější efekt na snížení HbA1c než u samotných agonistů GLP-1 receptorů semaglutidem (20) a dulaglutidem (17). Současně byl doložen výraznější efekt tirzepatidu na pokles hmotnosti v porovnání s GLP-1 agonisty. Gastrointestinální vedlejší účinky byly srovnatelné se samotnými agonisty GLP-1 receptorů, přičemž nejvíce byly vyjádřeny při použití 15 mg tirzepatidu. Ve studiích srovnávajících tirzepatid s inzulinem glargin (21) nebo degludek (22) byl výraznější pokles HbA1c, v průměru o 5-10 mmol/mol, u tirzepatidu.  Pokles hmotnosti při tirzepatidu přitom kontrastoval s jejím vzestupem po inzulinu. Vedlejší gastrointestinální účinky byly podstatně častější po tirzepatidu.

Vliv tirzepatidu na tělesnou hmotnost zhodnotila studie SURMOUNT-1 proti placebu. Velmi výrazný pokles o 15-20 % podle použité dávky tirzepatidu kontrastoval s pouhými třemi procenty u placeba (23). Jednotlivé studie SURPASS používající aktivní komparátory dokládají větší efekt tirzepatidu na hmotnost, než poskytují agonisté GLP-1 receptorů. Ve studii SURPASS-3 a SURPASS-4 byly použity zatím jako souběžná medikace, nikoli jako komparátory, inhibitory SGLT2. Jejich kombinace s tirzepatidem může být přínosem pro pacienty s kardiovaskulárním onemocněním. Efekt tirzepatidu u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním se teprve očekává ve studii SURPASS-CVOT (24), v níž se podává dulaglutid jako komparátor.

Závěr

Duální terapie kombinovaným agonistou GIP/GLP-1, který se také označuje jako twinkretin, je významným přínosem pro léčbu diabetu 2. typu. Použití tirzepatidu ovlivňujícího receptory pro oba inkretiny vede k výraznějším účinkům, než dosud poskytovaly agonisté GLP-1 receptorů. Vedle lepší kompenzace diabetu a většího efektu na hmotnost se očekává i zlepšení prognózy pacientů s kardiovaskulárním onemocněním.

Literatura:

1. Holst JJ, Ørskov C, Vagn-Nielsen O, Schwartz TW. Truncated glucagon-like peptide 1, an insulin-releasing hormone from the distal gut. FEBS Lett. 1987;211:169-174.
2. Nauck MA, Meier JJ. Incretin hormones: Their role in health and disease. Diabetes Obes Metab 2018;20 (Suppl1):5-21.
3. Nauck MA, Quast DR, Wefers J, Pfeiffer AFH. The evolving story of incretins (GIP and GLP-1) in metabolic and cardiovascular disease: A pathophysiological update. Diabetes Obes Metab 2021;23(Suppl.3):5-29.
4. Nauck MA, Heimatsaat MM,  Behle K et al. Effects of glucagon-like peptide 1 on counterregulatory hormone responses, cognitive functions, and insulin secretion during hyperinsulinemic, stepped hypoglycemic clamp experiments in healthy volunteers. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1239-1246.
5. Hvidberg A, Nielsen MT, Hilsted J, et al. Effect of glucagon-like peptide-1 (proglucagon 78-107amide) on hepatic glucose production in healthy man. Metabolism 1994;43:104-108.
6. Meier JJ, Gallwitz B, Siepmann N et al. Gastric inhibitory polypeptide (GIP) dose-dependently stimulates glucagon secretion in healthy human subjects at euglycemia. Diabetologia 2003;46:798-801.
7. Bergmann NC, Lund A, Gasbjerg LS et al. Effect of combined GIP and GLP-1 infusion on energy intake, appetite and energy expenditure in overweight/obese individuals: a rnadomised, crossover study. Diabetologia 2019;62:665-675.
8. Samms RJ, Coghlan MP, Sloop KW. How may GIP enhance the therapeutic efficacy of GLP-1? Trends Endocrinol Metab 2020;31:410-421.
9. Asmar M, Arngrim N, Simonsen L et al. Thr blunted effect of glucose-dependent insulinotropic polypeptide in subcutaneous abdominal adipose tissue in obese subjects is partly reversed by weight loss. Nutr Diabetes 2016;6:e208.
10. Mantelmacher FD, Zvibel I, Cohen K et al. GIP regulates inflammation and body weight by restraining myeloid-cell-derived S100A8/A9. Nat Metab 2019;1:58-69.
11. Schirra J, Göke B. The physiological role of GLP-1 in human: incretin, ileal brake or more? Regul Pept 2005;128:109-115.
12. Mabilleau G, Mieczkowska A, Chappard D et al. Use of glucagon-like peptide-1 receptor agoniosts and bone fractures: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Diabetes 2014;6:260-266.
13. Højberg PV, Vilsbøll T, Rabol R et al. Four weeks of near-normalization of blood glucose improves the insulin response to glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2009;52:199-207.
14. Samms RJ, Coghlan MP, Sloop KW. How may GIP enhance the therapeutic efficacy of GLP-1? Trends Endocrinol Metab 2020;31:410-421.
15. Coskun T, Sloop KW, Loghin C et al. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: from discovery to clinical proof of concept. Molec Metab 2018;18:3-14.
16. Wang L. Designing a Dual GLP-1R/GIPR Agonist from Tirzepatide: Comparing Residues Between Tirzepatide, GLP-1, and GIP. Drug Design, Development and Therapy 2022;16:1547–1559.
17. Frias JP, Nauck MA, Van J et al. Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomized, placebo controlled and active comparator-controlled phase 2 trial. Lancet 2018;392:2180-2193.
18. Thomas MK, Nikooienejad, A., Bray, R. et al. Tirzepatide, a dual GIP and GLP-1 receptor agonist, improves markers of beta cell function and insulin sensitivity in type 2 diabetes patients. Diabetologia 2019;62:S354-S354.
19. Min T, Bain SC. The Role of Tirzepatide, Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist, in the Management of Type 2 Diabetes: The SURPASS Clinical Trials. Diabetes Therapy 2020;12:143-157.
20. Frias JP, Davis MJ, Rosenstock J et al. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with Type 2 diabetes. New Engl J Med 2021;385:503-15.
21. DelPrato S, Kahn SE, Pavo I et al. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2021; 398: 1811–24.
22. Ludvik B, Giorgino F, Jódar E et al. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet 2021; 398: 583–98.
23. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmat NN et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. New Engl J Med 2022;387:205-216.
24. Scheen A. Dual GIP/GLP-1 agonists: New advances for treating type-2 diabetes. Ann de Endocrinologie 2023;84:316-321.

Článek byl vypracován s podporou projektu NPO „CarDia“.